Embryotoxický účinek léků. Dioxiny ve vařené vodě a potravinách - účinky na člověka a následky otrav
(na základě knihy Dr. O.A. Mazura „Kapilární terapie léčí 95 % nemocí“)
Podle moderních domácích i zahraničních lékařských statistik má značný počet žen v době těhotenství extragenitální patologii nebo trpí v různých fázích těhotenství, to znamená onemocnění extragenitální oblasti, která přímo nesouvisí s reprodukčními orgány. Podle stejných údajů až 80 % žen v tomto období užívá alespoň jeden farmakologický lék. V průměru podle zahraničních expertů každá těhotná žena užívá 4 léky, nepočítaje vitamíny a doplňky železa.
Je dobře známo, že mnoho léků prochází fetoplacentární bariérou a vytváří skutečné koncentrace v krevní plazmě vyvíjejícího se plodu, což může nepříznivě ovlivnit jeho vývoj. Slabost ve funkci eliminačních (odstraňujících toxiny) orgánů nenarozeného dítěte může vyvolat fetotoxický (otravující plod) účinek při použití i pro dospělého organismu relativně neškodného léku. Nesprávně předepsaná léčba může zničit celý budoucí život člověka.po jeho narození.
Lékaři předepisující farmakologické léky těhotným ženám by měli znát a vzít v úvahu následující důležité body:
- hlavní období nitroděložního vývoje těla;
- embryotoxické (otrava embrya), teratogenní (způsobující deformity) a fetotoxické účinky léků;
- metabolismus (transformace v těle) léků u těhotných žen;
- průchod léků přes placentu a plodová voda;
- metabolické charakteristiky vyvíjejícího se plodu;
- hlavní období nitroděložního vývoje a účinky léků na nenarozené dítě.
Jak je známo, lidské tělo v počátečním období svého vývoje prochází třemi fázemi:
- Období blasto- a embryogeneze;
- Období vývoje ovoce;
- Novorozenecké období.
Proto léky používané těhotnou ženou mohou způsobit tři typy účinků na tělo nenarozeného dítěte: embryotoxické, teratogenní a fetotoxické.
Embryotoxický účinek
Embryotoxický účinek nastává v prvních třech týdnech po oplodnění vajíčka a spočívá v negativním působení léků na zygotu a blastocysty umístěné v lumen vejcovodů nebo v dutině děložní (před implantací oplodněného vajíčka do ní). a krmení děložními sekrety. Poškození a zpravidla smrt blastocysty způsobují následující farmakologické látky: hormony (estrogeny, gestageny, růstový hormon, deoxykortikosteronacetát), antimetabolity (merkaptopurin, fluorouracil, cytarabin atd.), inhibitory sacharidů (jodacetát) a metabolismus bílkovin (aktinomycin), salicyláty, barbituráty, sulfonamidy, látky obsahující fluor, antimitotika (kolchicin atd.), nikotin. Pokud se lidské embryo dále vyvíjí v matčině lůně, znamená to, že není poškozeno.
Teratogenní účinek
Teratogenní efekt se může vyvinout od třetího do desátého týdne těhotenství (mnozí odborníci však oprávněně navrhují prodloužit hranice nebezpečného období až do 12. týdne těhotenství) a vede k různým poruchám normálního vývoje plodu, vzniku tzv. abnormality jeho vnitřních orgánů a systémů. Typ defektu závisí na délce těhotenství, na kterém jsou orgány v embryu během doby užívání léku uloženy a intenzivně tvořeny. Předpokládá se, že nejnebezpečnějším obdobím pro rozvoj velkých defektů, tedy pro projev teratogenity léku, je 3-10 týden nitroděložního vývoje, což odpovídá přibližně 5-12 týdnům po prvním dni poslední menstruace. Teratogenní účinky jsou tedy s největší pravděpodobností brzy po implantaci vajíčka do děložní stěny, tedy když žena často ještě neví, že je těhotná.
Pravděpodobnost vzniku vady u plodu závisí nejen na farmakologickém léku předepsaném těhotné, ale také na jejím věku (pravděpodobnost se zvyšuje, pokud je těhotná žena mladší 17 let nebo starší 35 let), na jejím zdravotním stavu. , fungování orgánů pro eliminaci (odstranění) léku, dávka léku, doba jeho jmenování, genetická predispozice k rozvoji konkrétní vady.
Na základě míry rizika rozvoje teratogenního účinku rozdělují vědci léky do tří skupin.
Mezi látky, které jsou extrémně nebezpečné pro vyvíjející se plod, a proto jsou u těhotných žen absolutně kontraindikované, patří do 1. skupiny látek: thalidomid, antifoláty (methotrexát, trimethoprim, kotrimoxazol), androgeny, diethylstilbestrol a hormonální perorální antikoncepce. Poslední jmenované se doporučuje ukončit nejméně 6 měsíců před plánovaným těhotenstvím.
Skupina 2 zahrnuje léky, které jsou pro plod o něco méně nebezpečné a předepisují se pacientům trpícím epilepsií, cukrovkou, zhoubnými novotvary a některými dalšími. Faktorem predisponujícím k výskytu teratogenního efektu jsou samozřejmě sama chronická onemocnění. Potenciální nebezpečí teratogenního působení farmakologických látek této skupiny, kam patří: antiepileptika (difenin, hexamidin, fenobarbital, kyselina valproová), alkylační protinádorová léčiva (embiquin, dopan, sarkolysin, chlorbutin), perorální (perorálně podávaná) antidiabetika léky, stejně jako ethanol (etylalkohol) a progesteron.
Do 3. skupiny patří léky, které způsobují malformace za podmínek k tomu predisponujících: první trimestr těhotenství, mladý nebo „starý“ věk těhotné ženy, vysoké dávky léku apod. Tuto skupinu léků tvoří: salicyláty, antibiotika zn. chloramfenikol a tetracyklin, léky proti tuberkulóze, chinin, imizin, fluorotan (nebezpečné pro těhotné ženy - pracovníky na anesteziologických odděleních), antagonisté vitaminu K, meprotan, antipsychotika, diuretika, anaprilin.
Fetotoxický účinek
Na později V těhotenství se většinou tvoří orgány plodu, takže farmakologické látky již nemohou způsobit velké anatomické vady plodu. Poškození může zahrnovat nedonošení, poškození tkáně, inhibovanou nebo narušenou funkci orgánů nebo zhoršené behaviorální reakce. Podávání hormonů, androgenů nebo gestagenů těhotné ženě je doprovázeno maskulinizací plodu. Jodid, lithium a antithyroidní léky používané ve velkých dávkách vyvolávají rozvoj strumy. Tetracykliny narušují vývoj zubů a kostí; chinolony narušují vývoj chrupavky. Inhibitory prostaglandinsyntetázy (kyselina acetylsalicylová a indometacin) mohou zpomalit nástup porodu a způsobit dysfunkci kardiovaskulárního systému u plodu, protože prostaglandiny se podílejí na udržování průchodnosti ductus arteriosus u plodu a uvolňují jeho svaly.
Fetotoxický účinek nastává v důsledku příliš výrazného a charakteristického farmakologického účinku na plod (obvykle u poslední týdny těhotenství) nebo nežádoucí účinek specifický pro daný lék. Například podání indometacinu těhotné ženě vede k uzavření ductus arteriosus u jejího plodu před porodem; beta-adrenergní agonisté narušují metabolismus sacharidů u plodu; aminoglykosidová antibiotika mají ototoxický účinek na plod, to znamená, že ovlivňují tkáně a funkce vnitřního ucha. Klinické zkušenosti ukazují, že podávání některých léků těhotným ženám může vést k rozvoji perinatální (s porodem související) patologie a dokonce ke smrti plodu nebo novorozence.
Léky před porodem
Léky používané v předvečer porodu mohou způsobit negativní farmakologické účinky v postnatálním (poporodním) období. Při použití reserpinu se například objevují potíže s dýcháním nosem, ospalost a potíže s krmením dítěte. Antibiotikum chloramfenikol způsobuje u novorozenců cévní kolaps a poruchy krvetvorby, protože se u nich nekonjuguje. Vazodilatátory vyvolávají snížení přívodu krve do dělohy a plodu. Při použití betablokátorů nemusí plod reagovat na hypoxii. Sulfonamidové léky vytěsňují bilirubin z jeho spojení s plazmatickými proteiny, v důsledku čehož se dítě narodí se žloutenkou. Antikoagulancia a antiagregancia zvyšují riziko krvácení. U dětí narozených ženě závislé na opioidech se může rozvinout abstinenční syndrom s fyzickými projevy.
U dětí, jejichž matky v těhotenství užívaly psychofarmaka, mohou nastat psychické změny v důsledku zpomalení vývoje centrální nervové soustavy. Zejména takové děti mohou mít v budoucnu potíže s učením.
Nedostatek hloubkového výzkumu velký počet léky nám neumožňují dávat jednoznačná doporučení ke zvýšení nebo snížení dávek, takže u většiny těhotných žen jsou léky podávány v běžných terapeutických dávkách.
Léky se mohou do plodu dostat přes placentu (transplacentární cesta) a plodovou vodu (plodová voda), kterou aktivně vstřebává tracheobronchiálním stromem a plícemi a také gastrointestinálním traktem. U většiny farmakologických léků je jejich akumulace v plodové vodě nízká, ale některé vytvářejí významné koncentrace, například antibiotika ampicilin a oxacilin. Této vlastnosti se využívá při léčbě nitroděložních infekcí plodu.
Vlastnosti metabolismu u plodu
Důležitou roli v procesech metabolismu (biochemické přeměny) léčiv hraje funkce jater, která jsou u plodu funkčně i morfologicky nezralá. Funkční zrání jater u plodu a výskyt enzymů metabolizujících léky v nich probíhá paralelně s histologickým (tkáňovým) zráním až do okamžiku narození. Plný metabolismus je však možný pouze během postnatálního vývoje. Nedostatečná inaktivace léků játry plodu vede k tomu, že řada léků (barbituráty, narkotická analgetika, nepřímá antikoagulancia a mnoho dalších) má výraznější toxický účinek na plod než na tělo matky.
Embryotoxický účinek. Jedná se o schopnost zkoušené látky negativně působit na vyvíjející se embrya. V lékařské toxikologii se studuje embryotoxický účinek na samicích bílých potkanů, kterým jsou podávány perorálně sondou nebo lék s jídlem po celou dobu březosti. 17-19 den březosti, jejíž počátek je určen výsledky studie vaginálních stěrů, jsou potkani usmrceni, je spočítán počet plodových váčků, žlutého tělíska ve vaječnících, živých a mrtvých plodů. Porovnáním výsledků těchto studií v experimentální a kontrolní skupině se stanoví stupeň embryotoxické aktivity léčiva. Některé březí krysy z experimentálních skupin jsou ponechány k porodu, přičemž se bere v úvahu délka březosti, počet plodů, jejich hmotnost, délka těla novorozených potkaních mláďat, jejich vývoj (přírůstek délky a hmotnosti nad určitou dobu, dobu otevírání očí, přikrývání srstí, začátek samostatného pohybu po kleci a přijímání potravy). Kromě toho se bere v úvahu míra přežití potkaních mláďat a jejich rozdělení podle pohlaví. Zároveň si všímají: selektivní embryotoxicity - účinek se projevuje v dávkách, které nejsou toxické pro mateřské tělo; obecná embryotoxicita - projevuje se současně s rozvojem intoxikace těla matky; absence embryotoxicity - účinek není pozorován se známkami intoxikace mateřského těla (Medved, 1968).
Neexistují žádné metodické přístupy ke stanovení embryotoxických vlastností veterinárních léčiv.
V prvních fázích se jeví jako vhodné použít jako model také bílé potkany, protože pokusy na hospodářských zvířatech jsou obtížné kvůli dlouhé březosti a relativně malému počtu jedinců ve vrhu (s výjimkou prasat). Pokud se prokáže, že zkoumané sloučeniny mají obecnou nebo selektivní embryotoxicitu, provedou se pokusy na zvířatech a především na prasatech. V závislosti na jejich účelu a způsobu podání je vhodné podávat léky s jídlem, podávat intramuskulárně nebo aplikovat kutánně.
Teratogenní účinek. Jedná se o akci, která narušuje tvorbu plodu během jeho embryonálního vývoje. Projevuje se ve formě deformací. Teratologie jako věda se vyvinula po případech thalidomidu, léku široce používaného těhotnými ženami v západní Evropě jako prášek na spaní a sedativum. V důsledku toho bylo zaznamenáno narození dětí s vrozenými vývojovými vadami.
V lékařské toxikologii se teratogenní účinek pesticidů zjišťuje na bílých potkanech. Za tímto účelem se lék podává zvířatům perorálně každý 1 den po celou dobu březosti. Některá zvířata v pokusných skupinách jsou usmrcena 17.–20. den březosti, jiná jsou ponechána až do porodu. Při otevírání mrtvých krys se stanoví průměrný počet žlutých tělísek na samici, normálně a abnormálně se vyvíjející embrya a také resorbované plody.
Na přirozený porod berou v úvahu počet samic, které porodily, narozené potomstvo, včetně mrtvě narozených, a stanoví průměrnou hmotnost potomstva, délku těla, končetin a další morfologické znaky (Medved, 1969).
Teratogenní účinek léků na hospodářská zvířata nebyl studován.
Při výskytu teratogenního účinku jsou možné následující deformity: nepřítomnost mozku (anencefalie); nedostatečný rozvoj mozku (mikrocefalie); zvýšený obsah mozkomíšního moku v komorách mozku (hydrocefalus); cerebrální kýla (encefalocelie); rozštěpení prvních obratlových oblouků (spina bifida). Kromě toho jsou možné abnormality v jiných orgánech: nepřítomnost očí (anoftalmie); mít jedno oko (cyklopie); rozštěp rtu; rozštěp patra; nepřítomnost končetin (peramily); nepřítomnost ocasu; zkrácení ocasu atd.
Gonadotoxický účinek. Při studiu gonadotoxického účinku se účinek zkoumaného léku určuje samostatně na genitální oblast žen a mužů. Pokusy se provádějí na bílých krysách. Účinek léku na astrální cyklus a oogenezi je studován u žen a na motilitu, morfologii, rezistenci spermií a spermatogenezi u mužů.
Estrální cyklus se zjišťuje vyšetřením vaginálních stěrů. K tomu použijte oční kapátko ke vstříknutí zahřátého fyziologického roztoku (2-3 kapky) do pochvy, několikrát jej protáhněte pipetou a poté jej vstříkněte zpět do pochvy. Po této proceduře se pomocí podložních sklíček připraví vaginální stěr, fixuje se nad plamenem a barví se 1 minutu 1% vodným roztokem methylenové modři. Roztěr je pozorován pod mikroskopem při malém zvětšení.
Rozlišují se následující hlavní fáze estrálního cyklu:
Fáze proestru (preestrus) trvá několik hodin a je charakterizována převahou epiteliálních buněk v nátěrech;
Estrus (estrus) fáze trvá 1-2 dny. V této fázi jsou přítomny převážně keratinizované polygonální buňky (šupiny);
Metestrus (after-leak) trvá 1-2 dny a je charakterizován přítomností epiteliálních buněk a leukocytů spolu se šupinami;
Diestrus fáze (klidová fáze mezi říjemi) je charakterizována přítomností leukocytů a hlenu. Doba trvání této fáze se rovná polovině celého cyklu.
Změny v trvání fází estrálního cyklu nebo povaha buněk v jeho různých fázích jsou indikátorem účinku zkoušené látky.
Ke studiu vlivu chemické látky na oogenezi se připraví histologické řezy z vaječníků a stadia vývoje folikulů se stanoví u experimentálních a kontrolních skupin zvířat.
Při studiu gonadotoxického účinku léků na muže se zjišťuje poměr pohyblivých a imobilních forem spermií, přítomnost patologických forem, jejich rezistence a fáze spermatogeneze (Medved, 1969).
Mutagenní účinek. Některé chemikálie narušují přenos genetické informace, v důsledku čehož se mohou objevit mutanti – jedinci s vlastnostmi necharakteristickými pro daný druh. Proto je studium mutagenních vlastností pesticidů a dalších chemikálií jednou z nezbytných etap toxikologického výzkumu. V řadě zemí se k tomuto účelu používá screeningový test – Amesův test. Jako testovací organismy se používají jednotlivé kmeny bakterií ze skupiny Salmonella, které jsou vysoce citlivé na chemické mutanty. V přítomnosti potenciální mutagenity ve zkoumané chemické látce dochází ke štěpení genů a prudce se zvyšuje počet kolonií na pevném živném médiu. Mutagenitu chemické látky zjištěnou pomocí tohoto testu však nelze považovat za absolutní, protože vyšší živočichové mají výkonné obranné systémy, které chrání buňky odpovědné za přenos genetické informace před účinky vnějších faktorů, včetně chemických látek. V mnoha případech může být chemická látka detoxikována enzymovými systémy dříve, než dosáhne svého cíle.
Více k tématu EMBRYOTOXICKÉ, GONADOTOXICKÉ, TERATOGENNÍ A MUTAGENNÍ ÚČINKY TOXICKÝCH LÁTEK:
- Nežádoucí účinky léků. Nežádoucí účinky alergické a nealergické povahy. Abstinenční syndrom. Toxický účinek léků. Embryotoxicita. Teratogenita. Mutagenita. Karcinogenita.
- K otázce použití mikronukleárního testu k posouzení mutagenního účinku raného období invaze opisthorchiázy na myši
- JEDOVATÉ (JEDOVATÉ) LÁTKY A JEJICH KLASIFIKACE
- METODY STANOVENÍ TOXICKÝCH LÁTEK V PŘEDMĚTECH ŽIVOTNÍHO PROSTŘEDÍ, ŽIVOČIŠNÝCH TKANIVÁCH A ŽIVOČIŠNÝCH PRODUKTECH
Mnoho léků předepsaných během těhotenství prochází placentární bariérou a dostává se k plodu.
Existuje několik známých možností pro průchod chemikálií přes placentu: ultrafiltrace, jednoduchá a usnadněná difúze, aktivní transport a další. Ultrafiltrační procesy v závislosti na molekulové hmotnosti chemické látky probíhají v případech, kdy molekulová hmotnost látky nepřesahuje 100 D. Většina léčivých látek používaných v porodnictví má velkou hmotnost a pro ně je takový mechanismus irelevantní. Ale mnoho léků má molekulovou hmotnost 250–500 D a procházejí placentou poměrně snadno. Proces difúze znamená přechod látky z oblasti s vyšší koncentrací do oblasti s nižší koncentrací. Pomocí tohoto mechanismu dochází k transplacentárnímu přechodu většiny lipotropních léků. Usnadněná difúze se liší od prosté difúze tím, že přenos chemických sloučenin přes placentární membránu po koncentračním gradientu je prováděn speciálními nosiči (enzymovými proteiny) vyšší rychlostí, než je možné u jednoduché difúze. Tímto způsobem se přenášejí například aminokyseliny. Při aktivním transportu léčiv přes placentu jsou nesena speciálními nosnými molekulami. Tyto procesy jsou spojeny s enzymatickou aktivitou placenty a jsou prováděny s výdejem energie.
Placenta, včetně té rané, je metabolicky aktivní orgán s enzymatickými systémy. Obsahuje enzymy, které mohou hrát určitou roli v intenzitě přenosu určitých skupin léčiv přes placentu a katalyzovat biotransformaci léčiv. Placenta proto slouží jako jakási konečná biochemická obrana proti exogenním látkám, než se dostanou do krevního řečiště plodu. Tloušťka placentární membrány je důležitá pro přenos chemikálií: na začátku těhotenství má poměrně velkou tloušťku (25 µm) a v posledním trimestru těhotenství se tloušťka epiteliální vrstvy trofoblastu prudce zmenšuje na 2. µm v době narození, což výrazně usnadňuje průchod léků. Různé nemoci, včetně diabetes mellitus, gestózy, významně ovlivňují propustnost placentární membrány.
Schopnost léčiva vázat se na krevní proteiny má významný vliv na transplacentární přechod. Čím vyšší je jeho schopnost vázat se tímto způsobem, tím pomaleji proniká placentou.
Do konce 70. let panovala mylná představa, že lék, který nepronikne placentou k plodu, je neškodný a může být široce používán pro prenatální a intrapartální terapii. V roce 1969 byly publikovány výsledky experimentálních studií I.P. Romanyugin, který zjistil, že podávání oxytocinu a Viadrylu březím potkaním samičkám zhoršuje řadu vitálních funkcí plodu, zatímco přísun těchto léků přímo do nitroděložní plody nezpůsobuje změny v jejich stavu. Autor se domníval, že tuto okolnost lze vysvětlit negativním vlivem těchto léků na placentu. Provedené studie bioenergetiky placenty potvrdily inhibici procesů dýchání a oxidativní fosforylace v mitochondriích placenty pod vlivem nitrožilního podání oxytocinu. Jeho subkutánní podání se ukázalo jako méně škodlivé. Stimulace porodu intravenózním podáním oxytocinu na pozadí serotoninu nezpůsobila prakticky žádné změny v bioenergetice, což lze vysvětlit vlastnostmi posledně jmenovaného donoru elektronů a jeho stimulací adaptivních reakcí prostřednictvím cyklázových systémů.
Predion (Viadril), užívaný k úlevě od bolesti při porodu, výrazně zhoršuje bioenergetiku plodu. Přitom použití oxybutyrátu sodného (hydroxybutyrát sodný) pro tlumení porodních bolestí nejen že nevede k poruchám redoxních procesů v mitochondriích placenty, ale dokonce poněkud stimuluje jejich respirační aktivitu.
Je třeba si uvědomit, že kromě transplacentární výměny léků je možný i jejich paraplacentární přenos.
Orgány plodu, zejména gastrointestinální trakt, jsou přímo spojeny s plodovou dutinou a tekutinou, která ji vyplňuje, takže léky v ní přítomné jsou plodem snadno vstřebatelné.
Na vylučování se podílejí střeva a ledviny. Mezi tyto způsoby transportu látek patří nejen krev matky a plodu, ale také plodová voda a fetální moč.
Podle účinku na plod se léky dělí do tří hlavních skupin:
- nepronikají placentou, a proto nemají přímý účinek na plod;
- provedení transplacentárního přechodu a ovlivnění plodu;
- procházející placentou a hromadící se v těle plodu.
Je třeba poznamenat, že u látek, které mohou pronikat placentou, neexistuje proporcionální závislost toxicity na stupni jejich průniku.
Látky, které mají toxický účinek, lze klasifikovat podle jejich schopnosti způsobit nespecifické a specifické toxické účinky na plod.
Nespecifické reakce může vyvolat většina léků, pokud je překročeno jejich dávkování.
Látky, které vykazují specifický účinek, ovlivňují vývoj plodu, bez ohledu na to, zda mají toxický účinek na tělo matky či nikoli.
Specifický toxický účinek léků může být embryotoxický, fetotoxický a teratogenní.
Embryotoxický účinek je patrný zejména v prvních třech týdnech těhotenství vlivem účinku léku na zygotu a blastocystu. Některá antibiotika, stejně jako hormony (například estrogeny), cytostatika, barbituráty a sulfonamidové léky mají podobný účinek.
Fetotoxický účinek farmakologických léků se projevuje obecně silným toxickým účinkem na plod nebo výskytem jednoho nebo druhého specifického vedlejšího účinku. Fetotoxický účinek léků může být vyjádřen ve formě strukturálních i funkčních abnormalit. Například indomethacin, stejně jako většina NSAID užívaných těhotnými ženami v prvním trimestru, vede k FGR.
Teratogenní účinek je vlastnost fyzikálního, chemického nebo biologického faktoru, zejména léčiva, způsobovat poruchy v procesech embryogeneze vedoucí k vývojovým anomáliím.
Charakter vady je dán gestačním věkem. Chemikálie mohou významně ovlivnit vývoj orgánů v období jejich intenzivní tvorby. Někteří autoři identifikují „klasické teratogenní období“, během kterého je zaznamenán největší teratogenní účinek látek. Je to dáno tím, že určité narušení morfogeneze odpovídá působení konkrétní látky na cílové orgány v období jejich intenzivní tvorby. Délka „klasického teratogenního období“ je 31–71 dní od poslední menstruace (5–10 týdnů gestace), což odpovídá začátku tvorby hlavních orgánů a tkání (od srdce a centrálního nervového systému po patro a uši).
Účinek některých chemických látek může být pomalý, opožděný a může nastat latentní období, které trvá roky: od expozice látky plodu až do zjištění jejího účinku. Diethylstilbestrol je klasickým příkladem teratogenu se zpožděným účinkem. Od roku 1940 do roku 1971 bylo 6 000 000 matek a jejich dětí vystaveno tomuto estrogenu, který byl předepisován k léčbě potratů a předčasný porod. Ženy, jejichž matky dostávaly diethylstilbestrol, mají zvýšené riziko vzniku adenokarcinomu děložního čípku a pochvy (velmi vzácná forma rakoviny u žen do 50 let) a u mužů reprodukční onemocnění.
Je třeba vzít v úvahu, že nejen léky, které žena v těhotenství dostává, mohou mít teratogenní účinek. Některé z nich, užívané před početím, způsobují malformace plodu. Například retinoidy, teratogeny s dlouhou latentní periodou, mohou ovlivnit vývoj plodu, i když je průběh jejich užívání ukončen před početím.
Užívání léků otcem ovlivňuje gametogenezi a může způsobit malformace plodu. Mezi takové léky patří anestezie, antiepileptika, diazepam, spironolakton, cimetidin.
Například otcovské užívání diazepamu zvyšuje pravděpodobnost nesjednocení horní ret a/nebo tvrdého patra u nenarozeného dítěte. Morfologicky změněná a neaktivní spermie byla nalezena ve spermatu mužů užívajících antiepileptika, zejména fenytoin.
Pojem „teratogenita“ je některými autory používán poměrně široce. Zahrnují do tohoto konceptu všechny odchylky od normy ve vývojovém procesu od okamžiku oplodnění do narození: smrt, deformity, vývojové zpoždění, funkční selhání.
Někteří autoři identifikují „behaviorální teratogenitu“. Spočívá v poruchách chování, inteligence a paměti v postnatálním životě u osoby vystavené perinatální (nebo neonatální) expozici xenobiotikům, včetně drog. U lidí byly spolehlivě prokázány negativní účinky etanolu, řady narkotických analgetik, fenytoinu a pohlavních hormonů na chování potomků. Experimenty na zvířatech identifikovaly značné množství farmakologických látek, jejichž účinky narušují chování v postnatálním životě. Mezi tyto látky patří: chlorpromazin, haloperidol, fenytoin, kortikosteroidy, pohlavní hormony, retinol, cytostatika. Tyto látky narušují vývoj podmíněných reflexů, což vede k explozivním výbuchům hyperaktivity a poruchám sociálního chování.
Nejspolehlivější informace o riziku užívání konkrétního léku poskytují přímá klinická pozorování. Těchto údajů je však málo. Klinickému pozorování by mělo předcházet experimentální studium vlastností farmakologického léčiva při pokusech na laboratorních zvířatech.
Primárním základem pro využití zvířat v biologických experimentálních systémech je skutečnost, že známé zákl Chemikálie teratogenní pro člověka jsou nejčastěji teratogenní pro zvířata. Inverzní vztah ale není vždy pozorován a látka, která je pro zvířata neškodná, není pro člověka vždy bezpečná. Je to způsobeno mezidruhovými rozdíly, které jsou způsobeny rozdíly ve vnitřní citlivosti embryonálních a fetálních procesů na průnik chemikálií, rychlosti embryogeneze a charakteristikách farmakokinetických faktorů.
Ačkoli je známo, že téměř 1000 chemikálií je teratogenních u zvířat, pouze u několika chemikálií bylo prokázáno, že jsou teratogenní u lidí. Patří sem: alkohol, chemoterapeutika (antimetabolity, alkylační látky), antikonvulziva (trimethadion, kyselina valproová, fenytoin, karbamazepin), androgeny, warfarin, danazol, diethylstilbestrol, lithium, retinoidy, thalidomid.
V roce 1991 začala pracovat mezinárodní komise WHO pro sledování užívání léků v těhotenství. Podle jejích údajů užívalo léky 86 % pozorovaných žen, které dostaly v průměru 2,9 léků (od 1 do 15) předepsaných lékařem.
Podle V.V. Abramchenko (1994), 80–90 % žen užívá léky v těhotenství, 40–60 % je užívá v prvním trimestru těhotenství, 25 % je užívá dlouhodobě.
Většina lékařů po celém světě se rozhodla ukončit nekontrolované užívání léků během těhotenství. Provádějí se státní programy kontroly užívání léků.
Jedním z kroků k organizaci bezpečné léčby v těhotenství bylo povinné zavedení zvláštního označování léčiv. Štítky obsahují informace o míře rizika užívání léku v těhotenství a o úrovni výzkumu prokazujícího jeho bezpečnost. Například klasifikace zavedené australskou vládou (Australská kategorizace rizika užívání drog v prenatálním období) a US Food and Drug Administration jsou velmi podobné a obsahují 5 hlavních kategorií:
· Kategorie A - lék, který byl užíván velkým počtem těhotných žen (včetně kontrolovaných studií) a žen ve fertilním věku a neexistují žádné podložené důkazy, že by to vedlo ke zvýšení výskytu malformací plodu ne; byly zjištěny přímé nebo nepřímé účinky vedlejší efekty na plod (příklad: kyselina listová, levothyroxin sodný).
· Kategorie B - studie léku na zvířatech prokázala bezpečnost léku, ale neexistují žádná data z klinických studií, nebo studie na zvířatech odhalila nežádoucí účinky, které nebyly potvrzeny klinickými studiemi (příklad: amoxicilin).
· Kategorie C – lék, který svým farmakologickým účinkem způsobuje (nebo může vyvolat) nežádoucí vedlejší účinky, ale nezpůsobuje malformace (nežádoucí účinky mohou být vratné), nebo studie na zvířatech prokázaly, že lék je nebezpečný, ale klinický zkoušky nebyly provedeny. Lék této kategorie by měl být předepisován pouze v případech, kdy přínosy jeho použití převažují nad potenciálním rizikem pro plod (příklad: nifedipin, omeprazol).
· Kategorie D - lék, který svým farmakologickým účinkem způsobuje (nebo může způsobit) nevratné nežádoucí vedlejší účinky a vývojové vady. Nebo studie prokázaly, že lék je pro lidi nebezpečný, ale přesto je možné použít lék pro život zachraňující indikace, když jsou bezpečnější léky neúčinné (příklad: fenytoin, propylthiouracil).
Lék je kontraindikován u těhotných žen a žen, u kterých může dojít k otěhotnění (příklad: warfarin, thalidomid).
V příloze jsou uvedeny údaje o bezpečnosti užívání různých skupin léků a jejich vlivu na plod.
Účinek určitých skupin léků užívaných během těhotenství na plod
Mezi nejčastěji používané léky patří centrální neurotropní antihypertenziva methyldopa a klonidin (kategorie B). Mechanismus jejich účinku není zcela obvyklý: mají částečný centrální agonistický účinek a zároveň inhibují aktivitu sympatiku na úrovni pregangliových sympatických zakončení. Vzhledem k tomu, že tyto léky snižují vylučování sodíku a vody, je vhodné jejich užívání kombinovat s diuretiky. Je třeba vzít v úvahu, že při vysokých dávkách je plod schopen akumulovat léky, které mohou snížit excitabilitu jeho centrálního nervového systému a způsobit depresivní stav.
Nebezpečnou komplikací může být vznik autoimunitní hemolytické anémie a poškození jater při dlouhodobém užívání léků.
Ganglioblokátory. Hexamethonium benzosulfonát (benzohexonium), azamethonium bromid (pentamin) a další léky se stále častěji používají v porodnictví. Při jejich užívání je nutná opatrnost z důvodu možného zhoršení uteroplacentárního krevního oběhu. Byly popsány případy úmrtí plodu v důsledku hypoxie.
Sympatolytika. Reserpin a další podobná léčiva narušují přenos vzruchu na úrovni presynaptické membrány adrenergních vláken. Při dlouhodobém užívání je možné vyčerpání katecholaminů v mozku, což vede k útlumu centrálního nervového systému plodu, ospalosti a depresi u novorozence. Může způsobit zpomalení vývoje plodu. Během těhotenství by měl být používán s velkou opatrností.
bAdrenergní blokátory. Propranolol, atenolol, metoprolol (kategorie C), které mají strukturní podobnost s endogenními katecholaminy, se vážou na receptory postsynaptických membrán. Jejich užívání je třeba se vyhnout v prvním trimestru a pár dní před porodem kvůli možným nežádoucím účinkům. Léky této skupiny způsobují snížení průtoku krve ledvinami a snížení glomerulární filtrace. Odstraněním inhibičního účinku adrenergních agonistů mohou léky vést k předčasnému porodu a zhoršit uteroplacentární oběh, což může vést k opožděnému vývoji plodu. Účinek na plod se projevuje rozvojem bradykardie, hypoglykémie, žloutenky a útlumu dýchání u novorozence.
Vazodilatátory. Existují venózní, arteriolární a smíšené vazodilatátory. Mezi typické venózní vazodilatátory patří nitroglycerin. Snižuje krevní tlak u matky a zlepšuje fetoplacentární krevní oběh.
Nevěří se, že snižuje fetální krevní tlak. Lék je však zařazen do kategorie C a jeho použití se doporučuje pouze během porodu. Hydralazin (kategorie C) je arteriolární vazodilatátor. U žen může způsobit tachykardii, anginu pectoris, gastrointestinální dysfunkci, doprovázenou zvracením.
Diazoxid je thiazidinový derivát s vazodilatačním účinkem. Lék procházející placentou inhibuje sekreci inzulinu plodem, což může vést k prodloužené hyperglykémii.
Blokátory vápníkových kanálů zabraňují iontům vápníku vstupovat do buňky přes napěťově řízené kanály v cytoplazmatické membráně. V důsledku toho mají látky této skupiny relaxační účinek na cévy, gastrointestinální trakt, močové cesty a dělohu. Rozlišují se následující chemické skupiny blokátorů kalciových kanálů:
· fenylalkylaminy: verapamil;
Benzodiazepiny: diltiazem;
Dihydropyridiny: nifedipin, nikardipin, nimodipin, isradipin;
Difenylpiperaziny: cinnarizin, lidoflazin;
Deriváty tetralinu: mibefradin.
Existují zkušenosti s používáním těchto léků během těhotenství u hypertenzních stavů, předčasného porodu a asymetrické retardace růstu plodu. S užíváním těchto léků je však třeba zacházet s maximální opatrností. Jejich vliv na plod nebyl dostatečně prozkoumán. Většina léků v této skupině je klasifikována jako kategorie C. Je znám negativní účinek na plod spojený s použitím velkých dávek, který se projevuje zhoršením prokrvení dělohy.
Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu zabraňují přechodu angiotenzinu I na angiotenzin II, který způsobuje vazospasmus a podporuje uvolňování aldosteronu. Léky této skupiny (kaptopril, saralazin) jsou kontraindikovány během těhotenství, protože jejich užívání vede k opožděnému vývoji plodu, oligohydramniu a poškození ledvin plodu.
Léčivé rostliny mají antihypertenzní účinek: květy hlohu, nať mateřídoušky, nať mateřídoušky, květ heřmánku, kmín, kořen kozlíku lékařského, bylina jmelí. Musí být uplatňovány ve formě poplatků. Existují biologicky aktivní doplňky stravy (BAA), které normalizují krevní tlak. Patří sem: circulin, hloh, hypotenzin plus.
Diuretika. Diuretika jsou látky, které způsobují zvýšení vylučování moči z těla a snížení obsahu tekutin v tkáních a serózních dutinách.
Předepisování diuretik je nutné podle přísných indikací, zejména u gestózy. Je nutné se řídit závažností poruch koncentrace a vylučovací funkce ledvin a přítomností příznaků přetížení pravé strany srdce. Používají se léky všech tří skupin, ale je třeba mít na paměti, že deriváty spironolaktonu (kategorie C) jsou kontraindikovány v počátečním selhání ledvin, jejich užívání se nedoporučuje před 12. týdnem těhotenství. Triamteren (kategorie C) by měl být předepisován pouze pro přísné indikace.
Dlouhodobá léčba thiazidovými diuretiky může vést k významným poruchám rovnováhy elektrolytů u matky a plodu. Hydrochlorothiazid (kategorie D) je během těhotenství kontraindikován. Užívání saluretik před porodem může u novorozence způsobit hyperbilirubinémii. Někteří autoři doporučují vyhýbat se furosemidu (kategorie C) během těhotenství. Čím kratší je gestační věk, tím výraznější je retence furosemidu v plodu. Byly také objeveny dlouhodobé důsledky užívání furosemidu, který působí jako behaviorální teratogen způsobující zvýšenou dráždivost a excitabilitu u dětí.
Je třeba vzít v úvahu, že podle více kontrolovaných studií užívání diuretik během gestózy nejenže nezlepšuje dlouhodobé výsledky, ale může také zhoršit prognózu porodu.
Pozor byste si měli dát na širokou škálu bylinných diuretik, jejichž toxický účinek je mnohem méně výrazný. Listy brusinky, tyčinky ortosiphon, medvědice a květů modré chrpy mají močopudné vlastnosti. Na otoky u těhotných žen se doporučuje používat nálevy, které obsahují také březové listy a pupeny, kořen lékořice, bobule brusinky, přesličku, trojčetné listy a drcené šípky. Je možné užívat doplňky stravy.
Protizánětlivé léky. Nejčastější skupinou tohoto typu jsou nesteroidní antirevmatika (NSAID). Tato skupina léků má analgetické a antipyretické vlastnosti současně se zvláště výrazným protizánětlivým účinkem. Mezi léky této skupiny patří řada derivátů kyseliny fenylpropionové a fenyloctové [ibuprofen, diklofenak (kategorie B)], sloučeniny obsahující indolovou skupinu (indomethacin (kategorie C)), léky pyrazolonové řady [fenylbutazon (kategorie C)]. Těhotné ženy často používají tyto léky k samoléčbě v různých fázích těhotenství, aniž by si uvědomovaly, jaké důsledky to bude mít. Léky této skupiny jsou až na vzácné výjimky kontraindikovány ve třetím trimestru těhotenství (stávají se kategorií D) pro riziko předčasného uzávěru ductus arteriosus. V bezprostředních hodinách po podání vedou léky této skupiny ke snížení pulsačních parametrů fetálních cév. V raná data V těhotenství je také nutné vyvarovat se užívání NSA, protože mají embryotoxický účinek a mohou vést k hypoplazii levé komory a defektům komorového septa. Většina bezpečné prostředky Tuto skupinu lze považovat za kyselinu acetylsalicylovou. Existují výsledky kontrolovaných studií, které nám umožňují považovat aspirin (v malých dávkách - až 100 mg / den) za bezpečný ve druhém a třetím trimestru těhotenství. Dříve se věřilo, že užívání aspirinu vede k vnitřnímu krvácení plodu, ale v současné době tato skutečnost nebyla potvrzena vědeckými výzkumy.
Multicentrická randomizovaná placebem kontrolovaná studie (CLASP) o profylaktickém použití nízké dávky aspirinu (60 mg) u těhotných žen s vysokým rizikem rozvoje porodnické a perinatální patologie se zatíženou porodnickou a somatickou anamnézou ukázala, že dlouhodobé podávání nízké -dávka aspirinu od druhé poloviny gravidity neměla vliv na výskyt preeklampsie a gestační hypertenze, ale pomohla snížit výskyt těžkých forem těchto komplikací byla zaznamenána jasná tendence k prodloužení těhotenství, snížení výskytu; předčasného porodu a porodu děti s nízkou porodní hmotností. Byly shromážděny zkušenosti s používáním mikrodávek kyseliny acetylsalicylové u pacientů s rizikem časného nástupu spontánní potrat, stejně jako s extragenitálními onemocněními, počínaje ranou gestací. Zařazení mikrodávek aspirinu do komplexu preventivních a terapeutických opatření u primární PN přispělo ke zlepšení průtoku krve v mikrocévách, úpravě tkáňové hypoxie a potlačení apoptózy. Navzdory absenci poklesu výskytu gestózy u žen s komplikovaným těhotenstvím byl zaznamenán významný pokles jejich závažnosti při užívání mikrodávek aspirinu od časného těhotenství. V malých dávkách kyselina acetylsalicylová ovlivňuje poměr prostacyklin/tromboxan, selektivně inhibuje syntézu tromboxanu, čímž ovlivňuje agregační vlastnosti krve a mikrocirkulaci. Kyselina acetylsalicylová blokuje cyklooxygenázu v endoteliálních buňkách, ve kterých se syntetizuje prostacyklin, a byly popsány i membránově stabilizující účinky aspirinu.
V posledních letech je směřována stále větší pozornost odborníků nová skupina NSAID jsou selektivní inhibitory cyklooxygenázy2. Patří sem: celekoxib, valdekoxib, refekoxib. Jejich výhodou oproti klasickým NSA je výrazně menší toxicita, menší dopad na plod a vysoká účinnost. Například v roce 2002 byla provedena kontrolovaná studie, která porovnávala bezpečnost selektivního inhibitoru cyklooxygenázy 2 celekoxibu a indometacinu (neselektivní NSA). Vědci dospěli k závěru, že celekoxib je výrazně bezpečnější než indometacin. Existuje předpoklad, že selektivní NSAID lze použít k léčbě předčasného porodu studie in vitro potvrzují jejich výraznou tokolytickou aktivitu.
Je třeba vzít v úvahu, že existují léčivé rostliny a doplňky stravy, které mají protizánětlivé vlastnosti. Například pupalkový olej zmírňuje bolest a zmírňuje záněty a má uklidňující účinek na nervový systém. Jeho léky se doporučují při akutních a zejména chronických, dlouhodobých zánětlivých procesech, které se v těhotenství zhoršují, včetně pohlavně přenosných chorob, onemocnění dýchacích cest a močových cest. Z perinatálního hlediska je perspektivní jejich dlouhodobé užívání v kombinaci s antioxidanty (vitamín E ve formě celkových tokoferolů) u placentární insuficience způsobené nebo kombinované s chronickou infekcí a také při dlouhodobé intoxikaci.
Glukokortikoidy. Systémové použití glukokortikoidů je bezpečné pouze v případě nedostatečnosti nadledvin u matky, kdy se používají dávky blízké fyziologickým. Glukokortikoidy jsou klasifikovány jako kategorie C, to znamená, že jejich předepisování vyžaduje závažné důvody (systémová onemocnění pojiva, hormonálně závislé bronchiální astma). Někdy se více než s rizikem fetální dysmorfogeneze bere v úvahu terapeutický účinek těchto léků u matky. Je však třeba mít na paměti, že dlouhodobé užívání prednisolonu a dalších glukokortikoidů může kromě abnormalit ve vývoji pojivové tkáně vést k opožděnému vývoji plodu. Při dlouhodobém užívání prednisolonu (kategorie B) v posledním trimestru těhotenství lze u novorozence pozorovat hypoglykémii a adrenální krize. Byly popsány případy mrtvorozených dětí, kdy žena užívala kortizol po celou dobu těhotenství (při pitvě atrofie kůry nadledvin). K prevenci onemocnění hyalinních membrán jsou glukokortikoidy předepsány krátce před narozením. Maximálního účinku je dosaženo u dětí narozených za více než 24 hodin a méně než 7 dní po zahájení léčby. Glukokortikoidy snižují nejen riziko rozvoje respiračních onemocnění, ale i některých dalších forem novorozenecké patologie. Riziko intraventrikulárních hematomů je tedy po použití kortikosteroidů poloviční.
Pozitivní účinek je také zaznamenán v případě nekrotizující enterokolitidy. Fytohormony, zejména kořen lékořice, mají kortikosteroidní, imunomodulační, protizánětlivý účinek, lze je použít k předkoncepční přípravě v těhotenství, což umožňuje snížit dávku předepsaných kortikosteroidů.
Antihistaminika. Histamin hraje důležitou roli ve vývoji plodu. Snadno prochází placentární bariérou, poskytuje normální podmínky pro implantaci a vývoj embrya, protože podporuje transformaci endometriálních stromálních buněk na deciduální tkáň. Ovlivněním propustnosti membrán reguluje metabolické procesy mezi matkou a plodem a organogenezi. Proto je třeba s předepisováním antihistaminik během těhotenství zacházet s extrémní opatrností. V literatuře existují důkazy o teratogenitě antihistaminik. Meclizin a cyklizin mohou způsobit stenózu pyloru, syndaktylii, anální atrézii, hypoplazii plic, močového měchýře, ledvin a hydrocefalus u plodu. Jejich použití v časném těhotenství způsobilo fetální resorpci. Bylo prokázáno, že četnost anomálií je 5 % (proti 1,5 % v populaci). Užívání difenhydraminu matkou krátce před porodem může vést k generalizovanému třesu a průjmu u dítěte několik hodin po porodu (projev intoxikace difenhydraminem).
Pokud matka užívala difenhydramin po dlouhou dobu, novorozenec může zažít abstinenční syndrom, projevující se úzkostí, zvýšenou excitabilitou, křečemi.
Antidiabetika. Je obtížné stanovit škodlivé účinky antidiabetik na plod, protože samotný diabetes mellitus může vést k abnormálnímu vývoji plodu.
Inzulin (kategorie B) má velkou molekulovou hmotnost a téměř neproniká placentární bariérou, proto má minimální vliv na plod. Během těhotenství by ženy s cukrovkou měly používat inzulín. V Nedávno Objevily se informace o možné schopnosti inzulinu zvyšovat pravděpodobnost srdečních vad u dětí. Informace vyžadují hluboký výzkum.
Při použití sulfonamidových hypoglykemických látek je zaznamenána vysoká úroveň perinatální mortality, při použití chlorpropamidu (kategorie D) - 63%, tolbutamidu (kategorie D) - 23%. V 6–13 % případů je zaznamenáno narušení procesu implantace, resorpce plodu, zástava růstu, vývojové anomálie (mikroftalmus, anoftalmie, katarakta, anencefalie). Užívání těchto léků během těhotenství je kontraindikováno. Měli byste se také vyhnout glibenklamidu, glipizidu, metforminu a repaglinidu.
Hlavního cíle při řešení aktuálního problému „cukrovky a těhotenství“ - normoglykémie - snížením příjmu inzulinu a derivátů sulfonamidu lze dosáhnout pomocí bylinných přípravků (fazolové listy, listy borůvky, drcený kořen lopuchu, nasekaná ovesná sláma, lněná semena, listy kopřivy dvoudomé, bříza, kořen pampelišky, třezalka tečkovaná, listy jahodníku, kořen stromku vysokého, bylina přeslička rolní, šípek, natě provazec, kořen heřmánku, květy heřmánku, listy máty peprné).
Srdeční glykosidy. Snadno pronikají placentární bariérou. Při použití se v plazmě matky a plodu ustaví stejná koncentrace látky. Existuje však názor, že plod má zvýšenou odolnost vůči srdečním glykosidům. Někteří autoři tvrdí, že v prvním trimestru těhotenství je plod vystaven výraznému vlivu digitoxinu a digoxinu (kategorie B), což vede k bradykardii.
Nebyly získány žádné údaje o teratogenním účinku srdečních glykosidů.
Antikoagulancia. Vzhledem k tomu, že těhotenství často vytváří podmínky pro vznik trombózy, je na místě otázka užívání antikoagulancií. Dlouhou dobu byl lékem volby v těhotenství heparin sodný (kategorie B). Vzhledem ke své vysoké molekulové hmotnosti téměř neprochází placentární bariérou, a proto nemá přímý účinek na plod. Lék lze použít v jakékoli fázi těhotenství. Existují však určité nepříjemnosti jeho použití: nutnost kontroly doby srážení krve při dlouhodobém podávání, možnost trombocytopenie. Někteří autoři proto navrhují použití nízkodávkového heparinu, který nemá nevýhody heparinu.
Jako profylaktikum ve druhém a třetím trimestru těhotenství je možné použít malé dávky kyseliny acetylsalicylové.
K prevenci trombotických komplikací se doporučuje extrakt z borůvek. Obsahuje více než 15 různých antokyanosidů, které zlepšují fungování buněčné membrány, zabraňují agregaci krevních buněk, zabraňují tvorbě krevních sraženin a destrukci kolagenu, který posiluje stěny krevních cév.
Extrakt z borůvek má také antioxidační vlastnosti, což umožňuje využít oba tyto účinky při poruchách cévního tonu a hypoxii.
Antiinfekční látky. Většina antiinfekčních léků působí na plod negativně, proto se jich v těhotenství užívá jen omezené množství. V případě této skupiny léků je nutné zvláště pečlivě zvážit poměr přínosu pro matku a rizika pro plod.
Antibiotika. Nejbezpečnějšími antibiotiky pro plod jsou penicilinová skupina (benzylpenicilin, ampicilin, oxacilin, dikloxacilin, amoxicilin) a cefalosporinová skupina (cefalexin, cefalotin, cefaloridin).
Benzylpenicilin (kategorie B) proniká placentou poměrně snadno (25–75 %). Z krve plodu látka rychle vstupuje do tkání. Podle experimentálních studií a klinických pozorování je penicilin pro plod bezpečný. Existují však experimentální studie na zvířatech, které prokázaly embryotoxické účinky při společném použití penicilinu a sulfonamidů (zaznamenává se deformace končetin, ruptura přední břišní stěny, mikroftalmie, hydronefróza).
Zvláštností ampicilinu (kategorie B) je jeho schopnost akumulace v plodové vodě (na pozadí poklesu jeho koncentrace v krvi plodu). Proto je vhodné terapeutické použití ampicilinu u chorioamnionitidy. Lék nemá teratogenní ani embryotoxické účinky.
Cefalosporiny (kategorie B) mají různé farmakologické vlastnosti. Cefalotin a cefaloridin rychle procházejí placentou (až 100 %), cefalexin v menší míře (40 %). Léky lze použít k léčbě infekcí plodu. Cefalosporiny mohou vést k hypoprotrombinémii v důsledku snížení metabolismu vitaminu K, což představuje riziko krvácení.
Imipenem je laktamové antibiotikum. Široce používaný, nemá fetotoxické a teratogenní účinky.
Erythromycin (kategorie B) je makrolid. Je považováno za relativně neškodné antibiotikum. Má nízký stupeň průniku placentou (10–12 %). Je však třeba mít na paměti, že erytromycin se může hromadit v játrech plodu a má hepatotoxicitu. Výjimkou je erytromycin estolát (kategorie X), který je v těhotenství kontraindikován z důvodu hepatotoxicity.
Levomycetiny se pomalu vylučují z těla plodu a mají teratogenní a embryotoxický účinek. Při pokusech na zvířatech pod vlivem chloramfenikolu (chloramfenikolu) byl zaznamenán výskyt anoftalmie, hydronefrózy a také snížení tělesné hmotnosti. Užívání chloramfenikolu během těhotenství je nebezpečné kvůli možnosti rozvoje „šedého“ syndromu u plodu spojeného s porušením glukuronidačního procesu v játrech.
Index placentární permeability pro tetracykliny je 25–70 %. Patří sem tetracyklin (kategorie D), doxycyklin (kategorie D) a další. Při pokusech na zvířatech byla zaznamenána akumulace těchto léčiv v kostní tkáni a zubech. Je pozorována deformace končetin, ztráta tělesné hmotnosti, smrt plodu a hydronefróza.
Tetracykliny mohou způsobit ztučnění jater, poruchu syntézy bílkovin. Proto je užívání tetracyklinů během těhotenství kontraindikováno.
Aminoglykosidy jsou schopny v různé míře projít placentární bariérou. Amikacin (kategorie C), streptomycin (kategorie D) - 100 %, kanamycin (kategorie D) - 20–50 %. Aminoglykosidy jsou ototoxické a nefrotoxické. Streptomycin je nejtoxičtější. Toxicita je nejvýraznější při užívání léků od 12. do 20. týdne těhotenství. Gentamicin (kategorie C), tobramycin (kategorie C) a sisomycin mají také podobné vlastnosti. Aminoglykosidy jsou během těhotenství kontraindikovány.
Antimykotika (nystatin, mikonazol) užívaná lokálně u těhotných žen nemají embryofetotoxický účinek. Systémové užívání léků se však nedoporučuje, protože účinky nebyly dostatečně prozkoumány.
Sulfonamidové léky procházejí placentární bariérou a pronikají do plodu. Jsou schopny vytěsnit bilirubin z jeho spojení s proteinem, čímž zvyšují žloutenku a zvyšují riziko bilirubinové encefalopatie. Největší nebezpečí pro těhotné ženy představují dlouhodobě působící sulfonamidy. Užívání kombinovaných léků obsahujících trimethoprim (kategorie C) během těhotenství, které narušují syntézu listových a nukleových kyselin ve tkáních plodu, je kontraindikováno.
Fluorochinolony (kategorie C) jsou v těhotenství také kontraindikovány: ofloxacin, ciprofloxacin.
Nitrofurany (kategorie B) procházejí placentou a v omezeném množství se hromadí v plodové vodě, ale svým účinkem na glukózo-6-fosfátdehydrogenázu mohou způsobit hemolýzu krve u plodu. Nedoporučuje se předepisovat nitrofurany v prvním trimestru, na konci těhotenství a během porodu.
Metronidazol je antiprotozoální činidlo. Snadno překonává placentární bariéru a proniká do plodu. V experimentech na zvířatech a v klinických pozorováních nebyl zaznamenán žádný fetotoxický účinek léku, proto se má za to, že metronidazol je bezpečný. Existují však důkazy o schopnosti metronidazolu inhibovat řadu fetálních jaterních enzymů a existují také informace o jeho teratogenní aktivitě. Lék je kontraindikován v prvním trimestru těhotenství.
Antituberkulotika způsobují významné poškození plodu. Při použití hydrazidů kyseliny isonikotinové (isoniazid) v prvním trimestru těhotenství dochází k závažným vývojovým anomáliím plodu (anencefalie, srdeční vady, hydrocefalus, ektopie močového měchýře, hypospadie, anální fúze a další). Tyto léky jsou neurotoxické a způsobují neuroplegii.
Antivirové léky. Mezi antivirotika Acyclovir (kategorie C) je považován za nejpřijatelnější, ale jeho použití vyžaduje přísné indikace. Čím blíže k termínu porodu je předepsán, tím méně následků lze očekávat. U HIV infekce se zidovudin (kategorie C) používá od 14. týdne těhotenství.
Antiemetika. Léčba by měla začít přípravky s vitaminem B6 (kategorie A) (pyridoxin, pyridoxalfosfát). V případě neúčinnosti se používá metoklopramid, který je relativně bezpečný.
Doxylamin a chlorpromazin jsou kontraindikovány v posledních týdnech těhotenství. Tyto léky mohou způsobit malformace plodu.
Antikonvulziva. Mezi antikonvulzivy je nejbezpečnějším lékem síran hořečnatý. Nemá embryofetotoxický účinek a slouží jako lék volby při léčbě eklampsie. U epileptických záchvatů je možné použít karbamazepin, klonazepam, etosuximid (kategorie C). Tyto léky mají prokázaný teratogenní účinek spojený s poškozením neurální trubice plodu a zvyšují riziko krvácení u plodu. Kontraindikace: kyselina valproová, fenytoin, fenobarbital, protože mají výrazné teratogenní vlastnosti.
Sedativa a hypnotika. Nejpřijatelnější z této skupiny jsou buspiron a zolpidem. Užívání benzodiazepinů (diazepam, oxazepam, chlordiazepoxid) je nežádoucí, protože zvyšuje riziko rozvoje malformací plodu (rozštěp patra, horního rtu, neurovývojové poruchy). Užívání benzodiazepinů může vést u plodu a novorozence k depresi vyvolané léky. Dlouhodobé užívání vysokých dávek těchto léků během donošeného těhotenství může vést u plodu k lékové závislosti. Barbituráty jsou kontraindikovány (viz Antikonvulziva).
Mnoho léčivých rostlin má sedativní a hypnotický účinek a lze je použít, a to i za účelem úlevy od bolesti během porodu. Sbírka obsahuje: listy máty peprné, listy trojlisté, kořen kozlíku lékařského, plody chmele, květy heřmánku, kmín, plody fenyklu, bylina mateřídouška. Doporučuje se užívat doplňky stravy (kavakawa, pupalkový olej, extrakt z gingko biloby, gotu kola).
Antidepresiva. Mnoho antidepresiv je považováno za teratogeny, včetně amitriptylinu (kategorie D), klomipraminu (kategorie C), imipraminu (kategorie D), nortriptylinu (kategorie D). Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) jsou během těhotenství kontraindikovány. Fluoxetin, inhibitor zpětného vychytávání serotoninu, lze považovat za relativně bezpečný. Může být použit v prvním trimestru těhotenství. Používají se nová antidepresiva: setralin (kategorie B), paroxetin (kategorie B). Zatím neexistuje žádný důkaz, že zvyšují riziko vrozené vady vývoj plodu.
Téměř jakýkoli lék přímo nebo nepřímo prostřednictvím mateřského těla ovlivňuje vývoj plodu. Farmakologické a teratogenní účinky většiny léků na plod nebyly dostatečně prozkoumány. Proto je třeba s nimi zacházet jako s potenciálně nebezpečnými.
V podmínkách narůstající polyfarmacie (nerozumné předepisování kombinací léků) je třeba pamatovat na to, že i mimo těhotenství vede předepisování 1–5 léků k rozvoji nežádoucích účinků u 5 % pacientek při současném užívání 15 léky, komplikace jsou pozorovány u 54 % pacientů.
Během těhotenství se situace zhoršuje.
Lékaři, kteří předepisují léky těhotným ženám, by měli dodržovat následující pokyny:
· snažte se vyhnout jakýmkoli lékům během prvního trimestru těhotenství;
· preferovat monoterapii s použitím krátkodobě působících léků;
· dát přednost lokální léčba, Pokud možno;
· co nejvíce používejte minimální dávku bezpečný lék;
· užívat lék, pokud přínos převáží možné riziko pro plod;
Když lékař předepíše léky těhotné ženě, přebírá velkou zodpovědnost za život a zdraví matky a jejího dítěte.
1. Embryotoxický účinek léky - negativní účinek látky na zygotu a blastocystu umístěnou v lumen vejcovodů nebo v dutině děložní. Nejčastěji je výsledkem tvorba hrubých malformací, což vede k ukončení těhotenství, často se vyskytuje hypoxie plodu, někdy smrt a u matky - toxikóza těhotných žen (preeklampsie), spontánní potrat.
Embryotoxická expozice je charakterizována jako intrauterinní smrt v raných fázích vývoje embrya (první týdny). Podle zásady „všechno nebo nic“.
Mají embryotoxický účinek
- hormony (například estrogeny),
- · cytostatika (antimetabolity – inhibují některé biochemické procesy kriticky nutné pro proliferaci maligních nádorových buněk, tedy pro proces dělení, mitózy, replikace DNA, což ovlivňuje i dělící se buňky embrya),
- · barbituráty,
- · sulfa léky,
- antibiotika (inhibují syntézu bílkovin),
- · nikotin.
- · Hormonální antikoncepce je velmi nebezpečná. Měly by být vysazeny nejméně 6 měsíců před plánovaným těhotenstvím.
- 2. Teratogenní účinek- schopnost léků způsobit malformace plodu. Vyskytuje se přibližně od 2 do 16 týdnů (v období nejintenzivnější diferenciace tkání).
Teratogenní účinek závisí na řadě okolností:
- 1. Gestační věk. Nejzávažnější defekty, neslučitelné se životem, vznikají škodlivými účinky v raných fázích embryogeneze (prvních 56 dnů). Zahrnují hrubé poruchy ve vývoji mozku, kardiovaskulárního systému a gastrointestinálního traktu. Teratogenní látka může na konci tohoto období způsobit méně závažné vady, často slučitelné se životem (defekty srdce, končetin, genitální oblasti), ale činí člověka invalidním. Po 8 gestačních týdnech, kdy je diferenciace orgánů a tkání v podstatě dokončena, ale pokračuje vývoj centrálního nervového systému, reprodukčního traktu, nesrůstání horního rtu a patra, způsobuje příjem teratogenní látky ženou drobné morfologické vady, jako je rozštěp patra nebo rtu, vady prstů a reprodukčního traktu.
- 2. Velký význam má dávka a délka užívání teratogenu.
- 3. Teratogenezi usnadňuje dysfunkce vylučovacích orgánů (játra a ledviny).
Existuje skupina léčivých látek, které jsou prokazatelně teratogenní a jejichž použití u těhotných žen je nepřijatelné.
Tyto zahrnují:
- vysoké dávky vitaminu A - rozštěp patra,
- · difenin - antikonvulzivum, antiarytmikum a myorelaxans (stabilizace neuronálních membrán těla nervové buňky, axonů a v oblasti synapse) - mentální retardace, mikrocefalie, zkrácené články prstů,
- · androgeny,
- anorektické léky,
- · protinádorová,
- · antiepileptika,
- · antiestrogeny (klomifen citrát, tamoxifen) - Downův syndrom, malformace nervového systému
- · antimalarika,
- · nepřímá antikoagulancia,
- · gestageny,
- · tetracyklin - teratogenní účinek, možné deformace.
- · antagonisté kyseliny listové - trimethoprim, pyremethamin, jejich kombinované léky (biseptol, bactrim) - hydrocefalus
- · cytostatika,
- alkohol - 2 % všech teratogenních účinků (přispívá k výskytu alkoholového syndromu, růstové deficity, zhoršené koordinace pohybů, podvýživy plodu.)
- · Podezření: sulfonamidy, glukokortikoidy. diazepam
- 3. Fetotoxický účinek- narušení jakékoli funkce plodu v důsledku působení léků na plod. Od 4 měsíců do konce těhotenství.
Poskytnout:
- · anaprilin-bradykardie plodu
- Morfin – deprese dechového centra
- · aminoglykosidy (streptomycin, gentamicin, amikacin – váží se na podjednotku 30S bakteriálních ribozomů a narušují biosyntézu bílkovin v ribozomech, čímž způsobují narušení toku genetické informace v buňce). Aminoglykosidy procházejí placentou a mohou mít nefrotoxické účinky na plod a ototoxicitu. Existují zprávy o rozvoji nevratné oboustranné vrozené hluchoty.
- · tyreostatika (thiamazol, jodové přípravky) - vrozená struma, hypotyreóza
- · chloramfenikol – snížení počtu leukocytů, anémie.
Farmakologické složení nejúčinnějších léků se neobejde bez přítomnosti chemikálií. V tomto ohledu může mnoho léků nejen léčit, ale také způsobit vedlejší účinky. Toxické působení je netypická reakce těla na vliv jakýchkoli dráždivých látek. Různé neočekávané příznaky mohou vyplývat z poškození orgánů, tkání a různých tělesných systémů.
Příčiny
Následující důvody mohou způsobit komplikace způsobené užíváním léků:
- fyzikálně-chemické složení léčiva;
- senilní popř dětství přijímání;
- tvorba produktů rozpadu toxických látek, které otravují tělo;
- slabý celkový stav pacienta;
- Překročení dávky nebo nesprávné užívání léku;
- kombinace léků s nekompatibilními farmakologickými vlastnostmi;
- individuální nesnášenlivost jedné ze složek léku, dysbióza nebo alergie;
- užívání nelegálních drog během těhotenství a kojení.
Toxický účinek léků se zpravidla šíří selektivně a ovlivňuje jednotlivé orgány a tkáně těla. Jeho akutní fáze však může vyvolat spuštění nevratných procesů v několika systémech současně.
Mechanismus působení
Téměř každá léčivá látka (DS) způsobuje nežádoucí účinky, ale ne všechny se projeví. Reakce vymizí po vysazení léku. Existuje však riziko, že se u pacienta vyvine „nemoc způsobená léky“.
Dva hlavní aspekty, které pomáhají vyhnout se vážným následkům, jsou dodržování lékařských předpisů a dodržování pokynů pro lék.
Mechanismus toxického působení je takový, že časové rozmezí od okamžiku užití léku do projevu nežádoucích účinků nemá jasné hranice. Mohou se odhalit ihned po užití léku nebo po několika týdnech, měsících i letech. Akutní toxické účinky se projevují prudce a v co nejkratším čase. Nejčastěji trpí pacientova játra a ledviny, protože tyto orgány se podílejí na filtrování a odstraňování produktů rozkladu jedů a škodlivé látky. Nadměrný stres může vést k úplné dysfunkci.
Embryotoxický účinek
Než se oplodněné vajíčko uchytí na placentě (první 1-3 týdny po oplodnění vajíčka), léky ovlivňují jeho vývoj v lumen vejcovodů a proces jeho pohybu do dělohy. Tato akce ohrožuje výskyt různých deformací u novorozence. Mezi léky, které mohou mít větší negativní dopad na embryo, patří antimetabolity a antimykotika: kolchicin, fluorouracil, merkaptopurin.
Teratogenní účinek
Od začátku druhého měsíce těhotenství až do jeho konce dochází k teratogennímu účinku. Na konci osmitýdenního období od začátku březosti se u plodu vyvíjí kostra a klade vnitřní orgány. Jeho tkáně jsou v tuto chvíli velmi citlivé na působení vnějších negativních faktorů. Vrozené deformity v podobě vývojových anomálií skeletu nebo orgánového selhání jsou důsledkem teratogenního účinku léků, které matka v těhotenství užívala.
Bylo zjištěno, že po užití silných prášků na spaní a uklidňujících léků, jako je thalidomed, se dítě narodilo s nesprávně vyvinutými končetinami ve tvaru ploutví. Teratogenní toxické účinky mohou vykazovat i protirakovinné léky a alkohol přijímaný do léku ženské tělo během početí.
Fetotoxický účinek
Když těhotenství dosáhne 20. týdne, v této fázi jsou již všechny systémy a orgány vytvořeny a fungují stejně jako u dospělého. V tomto období je v důsledku užívání léků ovlivněno nenarozené dítě fetotoxickými účinky. Antikoagulancia ovlivňují hematopoetický systém, inhibují funkci srážení krve. Prášky na spaní a silná sedativa negativně ovlivňují centrální nervový systém. Užívání etylalkoholu i jako součásti léků v malém množství a omamných látek také vyvolává reakce centrálního nervového systému a může vést k rozvoji dětské mozkové obrny.
Mutagenní účinek
Karcinogenní účinek
Karcinogenní účinek spočívá ve schopnosti léčiva způsobit destrukci buněk u příjemce a jejich absorpci sousedními tkáněmi, což vede ke vzniku zhoubných nádorů.
Preventivní opatření
Vzhledem k tomu, že toxický účinek léků může způsobit nenapravitelné škody, předepisování jakýchkoli léků těhotné ženě by měl provádět porodník-gynekolog. To vůbec neznamená, že v dané situaci nelze nic akceptovat. Aby se předešlo těžké následky, měli byste si pečlivě prostudovat návod a složení přípravku a adekvátně posoudit poměr přínos pro matku/riziko pro plod.
V tomto období lze užívat mírné bylinné sedativa, vitamínové komplexy a kyselinu listovou . Léky by však měly být užívány pod pečlivým lékařským dohledem. Důležitým aspektem je sledování stavu nastávající maminky a vývoje plodu pomocí krevních a močových testů.
Moderní farmakologie zavádí pouze ty léky, které nejsou schopny mít embryotoxické, teratogenní, fetotoxické, mutagenní a karcinogenní účinky na lidský organismus a na dítě v děloze.
Alergie a dysbióza
Dysbióza
Narušení složení přirozené mikroflóry je také projevem toxických účinků. Dysbakterióza (dysbióza) je nedostatek prospěšných bakterií ve střevech, ústech a pochvě, které jsou nahrazeny patogenními a houbovými organismy. Tento jev je důsledkem užívání antibiotik a některých hormonálních léků.
Toxické účinky způsobené dysbiózou se projevují v následujících reakcích:
- z gastrointestinálního traktu: častá řídká stolice, křeče a bolesti břicha, nadýmání a plynatost;
- z ženského reprodukčního systému: vaginální kandidóza, jejíž charakteristické příznaky jsou svědění a bílý sražený výtok z pochvy;
- v případě porušení mikroflóry ústní dutiny: stomatitida, vředy a rány na dásních a patře, drozd na jazyku, zvýšená tělesná teplota, nepříjemný zápach.
K prevenci takových reakcí se antibiotika kombinují s antifungálními látkami (nystatin, pimafucin) a probiotiky a prebiotiky (bifidumbacterin, lacidofil atd.).
Alergické reakce v důsledku toxických účinků se objevují na pozadí vnímání složek léčiva jako antigenů. Dávkování v tomto případě nehraje roli a závažnost nežádoucích účinků se liší: mohou to být kožní vyrážky a anafylaxe.
Existují čtyři typy alergických reakcí:
- Okamžitý. Vyvíjí se během několika hodin po požití toxického léku. Dávkování může být minimální. Imunoglobuliny E reagují s antigeny, což vede k uvolnění histaminu. Projevy toxických účinků mohou být velmi různé: svědění kůže, otoky, vyrážky, rýma, slzení, otok hrdla a anafylaxe. Antibiotika řady penicilinů mohou vyvolat okamžitou reakci.
- Cytotoxický. Nespecifická buněčná reakce způsobená produkcí IgG a IgM protilátek proti determinantám. Alergeny jsou vlastní tkáně upravené pod vlivem léků. Hematologická onemocnění v důsledku takové expozice mohou být způsobena antihypertenzivy, sulfonamidy a antibiotiky.
- Imunokomplex. Je to výsledek kombinovaného působení alergenu s IgM, IgE a IgG. U oběti se rozvine alergická alveolitida a sérová nemoc, jejíž příznaky jsou svědění, kopřivka a horečka. Tento účinek lze pozorovat po užití penicilinu a sulfonamidu.
- Zpožděno. Jedná se o kožní projevy, ke kterým dochází po kontaktu léku ve formě krému, masti, emulze nebo suspenze s kůží. Navíc opožděný nástup alergií může být důsledkem transplantace orgánu nebo revmatismu. V tomto případě neexistuje žádná časná fáze reakce imunitního systému, kterou způsobují lymfocyty a mikrofágy.
Jediný způsob, jak předcházet alergii, je neužívat léky, které ji způsobují, a upozornit lékaře na vznik alergické reakce na konkrétní lék. Užíváte-li lék poprvé v životě, měli byste si ho nejprve vstříknout pod kůži nebo namazat na malé místo na zadní straně předloktí a vidět výsledek.
Toxický účinek léků se nejčastěji vyskytuje při předávkování. Individuální reakce na léky používané v lékařské praxi se vyskytují méně často a alergie jsou obvykle vyvolány paracetamolem a penicilinem. Není možné předvídat, jaká reakce bude následovat při užívání konkrétního léku. Léky, jako jsou antibiotika, trankvilizéry a hormony, by se však měly užívat přísně pod dohledem lékaře, aby se nespustil nevratný proces a nepoškodilo vaše zdraví.